Revista de Psiquiatria Clínica
Tratamento do transtorno de pânico com inibidores seletivos da recaptura de serotonina
Juliana Yacubian1 , Nancy Minutentag2
1 Pós-graduanda do Laboratório de Neurociências (LIM-27), Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
2 Pós-graduanda do Ambulatório de Ansiedade (AMBAN) do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Resumo
Os principais inibidores seletivos da recaptura de serotonina disponíveis para o tratamento do transtorno de pânico são fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina e o citalopram. As autoras apresentam uma revisão dos principais resultados de estudos clínicos e aspectos relevantes do mecanismo de ação e utilização desses psicofármacos. Unitermos: Transtorno do pânico; Inibidores seletivos da recaptura de serotonina.
Abstract
Panic disorder treatment with selective serotonin reuptake inhibitors The main selective serotonin reuptake inhibitors available for the treatment of panic disorder are fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline and citalopram. The authors revise the main results of clinical studies and the relevant aspects of the mechanism of action and use of those psychopharmacologic drugs.
Keywords: Panic disorder; Selective serotonin reuptake inhibitors
Introdução
1 Pós-graduanda do Laboratório de Neurociências (LIM-27), Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
2 Pós-graduanda do Ambulatório de Ansiedade (AMBAN) do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Resumo
Os principais inibidores seletivos da recaptura de serotonina disponíveis para o tratamento do transtorno de pânico são fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina e o citalopram. As autoras apresentam uma revisão dos principais resultados de estudos clínicos e aspectos relevantes do mecanismo de ação e utilização desses psicofármacos. Unitermos: Transtorno do pânico; Inibidores seletivos da recaptura de serotonina.
Abstract
Panic disorder treatment with selective serotonin reuptake inhibitors The main selective serotonin reuptake inhibitors available for the treatment of panic disorder are fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline and citalopram. The authors revise the main results of clinical studies and the relevant aspects of the mechanism of action and use of those psychopharmacologic drugs.
Keywords: Panic disorder; Selective serotonin reuptake inhibitors
Introdução
Apesar de os ataques de pânico terem sido descritos há muito tempo, o transtorno de pânico (TP) vem ganhando mais atenção nas duas últimas décadas, impulsionado pelos avanços no seu tratamento farmacológico. A descoberta de um tratamento eficaz para esse transtorno proporcionou, como é freqüente na história da medicina, uma renovação do interesse no estudo de sua epidemiologia, fisiopatologia e seu diagnóstico. O TP foi incluído no DSM-III como um transtorno psiquiátrico, a partir de 1980 (APA, 1980). O TP é uma doença crônica caracterizada por episódios paroxísticos recorrentes de intensa ansiedade, acompanhados de sintomas psicofisiológicos, chamados de ataques de pânico. Freqüentemente causa prejuízo funcional, especialmente quando associado à agorafobia (DSM-IV; APA, 1994). Tentativas iniciais de tratamento farmacológico foram feitas com benzodiazepínicos, que se mostraram eficazes apenas em altas doses (Spier et al., 1986).
Os antidepressivos tricíclicos se mostraram eficazes na redução do número total de ataques de pânico. A clomipramina se mostrou mais eficaz na redução da freqüência dos ataques de pânico quando comparada a placebo e a imipramina, após 12 semanas de tratamento (Modigh et al., 1992).
Mais recentemente, estudos com inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) têm validado a posição desses fármacos como uma opção eficaz de tratamento para o TP. O tratamento com antidepressivos visa reduzir a intensidade e a freqüência dos ataques de pânico, diminuir a ansiedade antecipatória, reduzir a esquiva fóbica e tratar quadros depressivos associados. Em relação aos antidepressivos tricíclicos, os ISRS possuem algumas vantagens, tais como maior tolerabilidade a efeitos colaterais, menor número de tomadas e titulação da dose, e segurança na utilização pelo baixo risco de intoxicação.
Mecanismo de ação
Os ISRSs têm em comum a propriedade de inibir a proteína responsável pela recaptura de serotonina pelo neurônio pré-sináptico, o que aumenta a quantidade de serotonina disponível na sinapse.
Estudos funcionais demonstram que o tratamento com ISRSs leva a um aumento global da neurotransmissão serotoninérgica no sistema nervoso central. No início do tratamento, alguns pacientes com transtorno de pânico apresentam um aumento de ansiedade e agitação. Esse fenômeno ficou conhecido como "piora inicial", e, na maioria das vezes, o paciente apresenta melhora nas semanas subseqüentes. Após quatro semanas de tratamento contínuo, em média, a maioria dos pacientes sente menos ansiedade e ocorre uma diminuição na freqüência e intensidade dos ataques de pânico. Esse fenômeno pode ser explicado por uma teoria que deriva de um estudo de Deakin e Graeff (1991), que mostraram que projeções serotoninérgicas dos núcleos dorsais da rafe têm a função de modificar as respostas de fuga e luta por meio de sua influência inibitória na substância cinza periaquedutal. Segundo essa teoria, o TP seria conseqüência de um déficit de serotonina. A piora inicial seria, então, explicada por uma ação inicial da serotonina em um auto-receptor que diminui a ação da serotonina, levando a um aumento de sintomas. Após algumas semanas de tratamento, ocorre a dessensibilização desses auto-receptores, e a liberação de serotonina na sinapse se eleva.
Eficácia
Nos Estados Unidos, cinco ISRSs foram estudados no tratamento do pânico: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e o citalopram. Estudos clínicos comprovaram a eficácia de todos no tratamento do TP. Abaixo estão relacionados os principais resultados desses estudos.
1. Fluvoxamina
Foi o primeiro ISRS estudado no tratamento do TP. Hoehn-Saric et al. (1993) demonstraram eficácia da fluvoxamina em relação a placebo (61% versus 36%). Black et al. (1993) compararam a fluvoxamina com terapia cognitiva e placebo; no grupo tratado com fluvoxamina houve melhora de 81%, no grupo tratado com terapia cognitiva a melhora foi de 50% e no grupo com placebo, 39%.
2. Fluoxetina
A fluoxetina é o ISRS mais utilizado no tratamento do TP. Um estudo multicêntrico duplo-cego randomizado (Lydiard et al., 1997) comparou duas doses de fluoxetina (10 mg/dia e 20 mg/dia) com placebo. Reduções em sintomas do pânico, medidas pelo uso de vários instrumentos, foram significantes em pacientes tratados com
20 mg/dia de fluoxetina quando comparados a placebo. Na dose de 10 mg/dia, a fluoxetina mostrou-se superior a placebo para apenas alguns sintomas de pânico. Dois estudos abertos de tratamento de pânico com fluoxetina foram publicados. Gorman et al. (1997) observaram que, de 16 pacientes que receberam dose inicial de fluoxetina de 10 mg/dia com aumento gradual de 10 mg/dia a cada semana, apenas 44% responderam a fluoxetina (a dose média entre os que responderam foi de 27,1 mg/dia).
Entretanto, 90% dos pacientes que não responderam não foram capazes de tolerar os efeitos colaterais. Schneier et al. (1990) estudaram 25 pacientes, usando uma dose inicial de fluoxetina de 5 mg/dia e um aumento de dose mais lento, e encontraram uma melhora de moderada a acentuada em 76% (a dose média dos respondedores foi de 20 mg/dia).
3. Sertralina
Foram realizados dois estudos multicêntricos, duplocegos, randomizados. Wolcow et al. (1996) observaram que pacientes tratados com sertralina tiveram uma redução significante da freqüência dos ataques de pânico em comparação com os que receberam placebo (79% versus 59%). Resultados semelhantes foram encontrados por Londborg et al. (1998).
4. Paroxetina
Em 1997, Lecrubier et al. estudaram 367 pacientes utilizando paroxetina, clomipramina e placebo. A paroxetina (dose média de 39 mg/dia) mostrou-se superior ao placebo e tão eficaz quanto a clomipramina (dose média de 92 mg/dia). Um estudo duplo-cego comparou a paroxetina com placebo, ambos associados à terapia cognitiva. Houve uma diferença significativa na melhora dos indivíduos tratados com paroxetina em relação aos tratados com placebo (82% versus 50%) (Oehrberg et al., 1995). Ballenger et al. (1993) compararam três doses fixas de paroxetina com placebo. A melhora de sintomas para pacientes com 10 mg/dia foi de 67%, com 20 mg/dia foi de 65%, com 40 mg/dia foi de 86% e com placebo, 50%. A única diferença estatisticamente significativa foi entre paroxetina 40 mg/dia e placebo.
5. Citalopram
Foi realizado um estudo duplo-cego com 475 pacientes utilizando citalopram nas doses de 10 mg/dia a 15 mg/ dia, 20 mg/dia a 30 mg/dia, 40 mg/dia a 60 mg/dia, e clomipramina 60 mg/dia a 90 mg/dia (Wade et al., 1997). O citalopram nas doses de 20 mg/dia a 30 mg/dia e 40 mg/dia a 60 mg/dia foi significantemente superior ao placebo. Na dose de 20 mg/dia a 30 mg/dia, o citalopram foi mais eficaz do que na dose de 40 mg/dia a 60 mg/ dia e comparável à clomipramina.
Manejo clínico
Assim como os tricíclicos, os ISRSs provocam, em alguns pacientes com TP, uma piora inicial. Esses pacientes sentem um aumento da ansiedade, agitação e tontura e da sensação de tremor. Por essa razão, a dose inicial deve ser menor que a usualmente prescrita para pacientes com depressão. Loui et al. (1993), por exemplo, encontraram que pacientes com TP e depressão eram menos tolerantes a altas doses de fluoxetina que pacientes somente com depressão. As doses recomendadas para início do tratamento do TP com ISRS são as seguintes: fluoxetina, 10 mg/dia ou menos; sertralina, 25 mg/dia; paroxetina, 10 mg/dia; e fluvoxamina, 50 mg/dia. Recomenda-se que as doses iniciais dos ISRSs sejam mantidas por vários dias até a adaptação aos efeitos colaterais e daí se faça um ajuste para a dose padronizada das mediações, isto é, fluoxetina ou paroxetina 20 mg/dia; sertralina 50 mg/dia e fluvoxamina 150 mg/dia. Se o paciente não responder ao tratamento após algumas semanas, pode-se, então, fazer um novo aumento nas doses.
Em alguns estudos, a fluoxetina se mostrou eficaz em doses variando de 5 mg/dia a 80 mg/dia. Em um estudo clínico com a paroxetina, a menor dose na qual a paroxetina foi superior a placebo foi de 40 mg/dia, embora alguns pacientes tenham respondido a doses menores. Estudos com doses fixas de sertralina mostraram que esta é igualmente eficaz em doses que variam de 50 mg/dia a 200 mg/dia. A fluvoxamina foi eficaz em doses acima de 300 mg/dia. Estudos com ISRS para o TP acompanharam pacientes durante 6 a 12 semanas e até por períodos maiores. Em geral, não se observa resposta por pelo menos 4 semanas e alguns pacientes não atingem remissão total dos sintomas após 8 a 12 semanas. Há poucos dados sobre a duração ideal do tratamento após a resposta. Estudos mostram que pacientes que receberam tratamento de manutenção por pelo menos 36 semanas permaneceram sem sintomas do TP durante esse período em uma proporção significativamente maior do que aqueles que receberam placebo (APA, 1998). Após o uso prolongado, recomenda-se que a diminuição do ISRS seja gradativa durante algumas semanas. Não é claro se isso é necessário para a fluoxetina devido à sua meia-vida prolongada.
Efeitos colaterais
Os principais efeitos colaterais dos ISRSs são cefaléia, irritabilidade, náusea e outros efeitos gastrointestinais, insônia, disfunções sexuais, aumento de ansiedade, tontura e tremor. Os efeitos colaterais dos ISRSs geralmente são toleráveis e tendem a diminuir no decorrer do tratamento.
Existem, na literatura, relatos de efeitos extrapiramidais, mas esses dados não foram confirmados em grandes estudos multicêntricos, sendo considerados efeitos idiossincráticos.
Conclusão
Os resultados dos estudos clínicos demonstram claramente a eficácia dos ISRSs no TP. A paroxetina e sertralina foram aprovadas recentemente pela US Food and Drug Administration para uso em TP. A eficácia, boa tolerabilidade e fácil manejo clínico fazem dos ISRSs, cada vez mais, a primeira escolha para o tratamento de pacientes com TP.
Os antidepressivos tricíclicos se mostraram eficazes na redução do número total de ataques de pânico. A clomipramina se mostrou mais eficaz na redução da freqüência dos ataques de pânico quando comparada a placebo e a imipramina, após 12 semanas de tratamento (Modigh et al., 1992).
Mais recentemente, estudos com inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) têm validado a posição desses fármacos como uma opção eficaz de tratamento para o TP. O tratamento com antidepressivos visa reduzir a intensidade e a freqüência dos ataques de pânico, diminuir a ansiedade antecipatória, reduzir a esquiva fóbica e tratar quadros depressivos associados. Em relação aos antidepressivos tricíclicos, os ISRS possuem algumas vantagens, tais como maior tolerabilidade a efeitos colaterais, menor número de tomadas e titulação da dose, e segurança na utilização pelo baixo risco de intoxicação.
Mecanismo de ação
Os ISRSs têm em comum a propriedade de inibir a proteína responsável pela recaptura de serotonina pelo neurônio pré-sináptico, o que aumenta a quantidade de serotonina disponível na sinapse.
Estudos funcionais demonstram que o tratamento com ISRSs leva a um aumento global da neurotransmissão serotoninérgica no sistema nervoso central. No início do tratamento, alguns pacientes com transtorno de pânico apresentam um aumento de ansiedade e agitação. Esse fenômeno ficou conhecido como "piora inicial", e, na maioria das vezes, o paciente apresenta melhora nas semanas subseqüentes. Após quatro semanas de tratamento contínuo, em média, a maioria dos pacientes sente menos ansiedade e ocorre uma diminuição na freqüência e intensidade dos ataques de pânico. Esse fenômeno pode ser explicado por uma teoria que deriva de um estudo de Deakin e Graeff (1991), que mostraram que projeções serotoninérgicas dos núcleos dorsais da rafe têm a função de modificar as respostas de fuga e luta por meio de sua influência inibitória na substância cinza periaquedutal. Segundo essa teoria, o TP seria conseqüência de um déficit de serotonina. A piora inicial seria, então, explicada por uma ação inicial da serotonina em um auto-receptor que diminui a ação da serotonina, levando a um aumento de sintomas. Após algumas semanas de tratamento, ocorre a dessensibilização desses auto-receptores, e a liberação de serotonina na sinapse se eleva.
Eficácia
Nos Estados Unidos, cinco ISRSs foram estudados no tratamento do pânico: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e o citalopram. Estudos clínicos comprovaram a eficácia de todos no tratamento do TP. Abaixo estão relacionados os principais resultados desses estudos.
1. Fluvoxamina
Foi o primeiro ISRS estudado no tratamento do TP. Hoehn-Saric et al. (1993) demonstraram eficácia da fluvoxamina em relação a placebo (61% versus 36%). Black et al. (1993) compararam a fluvoxamina com terapia cognitiva e placebo; no grupo tratado com fluvoxamina houve melhora de 81%, no grupo tratado com terapia cognitiva a melhora foi de 50% e no grupo com placebo, 39%.
2. Fluoxetina
A fluoxetina é o ISRS mais utilizado no tratamento do TP. Um estudo multicêntrico duplo-cego randomizado (Lydiard et al., 1997) comparou duas doses de fluoxetina (10 mg/dia e 20 mg/dia) com placebo. Reduções em sintomas do pânico, medidas pelo uso de vários instrumentos, foram significantes em pacientes tratados com
20 mg/dia de fluoxetina quando comparados a placebo. Na dose de 10 mg/dia, a fluoxetina mostrou-se superior a placebo para apenas alguns sintomas de pânico. Dois estudos abertos de tratamento de pânico com fluoxetina foram publicados. Gorman et al. (1997) observaram que, de 16 pacientes que receberam dose inicial de fluoxetina de 10 mg/dia com aumento gradual de 10 mg/dia a cada semana, apenas 44% responderam a fluoxetina (a dose média entre os que responderam foi de 27,1 mg/dia).
Entretanto, 90% dos pacientes que não responderam não foram capazes de tolerar os efeitos colaterais. Schneier et al. (1990) estudaram 25 pacientes, usando uma dose inicial de fluoxetina de 5 mg/dia e um aumento de dose mais lento, e encontraram uma melhora de moderada a acentuada em 76% (a dose média dos respondedores foi de 20 mg/dia).
3. Sertralina
Foram realizados dois estudos multicêntricos, duplocegos, randomizados. Wolcow et al. (1996) observaram que pacientes tratados com sertralina tiveram uma redução significante da freqüência dos ataques de pânico em comparação com os que receberam placebo (79% versus 59%). Resultados semelhantes foram encontrados por Londborg et al. (1998).
4. Paroxetina
Em 1997, Lecrubier et al. estudaram 367 pacientes utilizando paroxetina, clomipramina e placebo. A paroxetina (dose média de 39 mg/dia) mostrou-se superior ao placebo e tão eficaz quanto a clomipramina (dose média de 92 mg/dia). Um estudo duplo-cego comparou a paroxetina com placebo, ambos associados à terapia cognitiva. Houve uma diferença significativa na melhora dos indivíduos tratados com paroxetina em relação aos tratados com placebo (82% versus 50%) (Oehrberg et al., 1995). Ballenger et al. (1993) compararam três doses fixas de paroxetina com placebo. A melhora de sintomas para pacientes com 10 mg/dia foi de 67%, com 20 mg/dia foi de 65%, com 40 mg/dia foi de 86% e com placebo, 50%. A única diferença estatisticamente significativa foi entre paroxetina 40 mg/dia e placebo.
5. Citalopram
Foi realizado um estudo duplo-cego com 475 pacientes utilizando citalopram nas doses de 10 mg/dia a 15 mg/ dia, 20 mg/dia a 30 mg/dia, 40 mg/dia a 60 mg/dia, e clomipramina 60 mg/dia a 90 mg/dia (Wade et al., 1997). O citalopram nas doses de 20 mg/dia a 30 mg/dia e 40 mg/dia a 60 mg/dia foi significantemente superior ao placebo. Na dose de 20 mg/dia a 30 mg/dia, o citalopram foi mais eficaz do que na dose de 40 mg/dia a 60 mg/ dia e comparável à clomipramina.
Manejo clínico
Assim como os tricíclicos, os ISRSs provocam, em alguns pacientes com TP, uma piora inicial. Esses pacientes sentem um aumento da ansiedade, agitação e tontura e da sensação de tremor. Por essa razão, a dose inicial deve ser menor que a usualmente prescrita para pacientes com depressão. Loui et al. (1993), por exemplo, encontraram que pacientes com TP e depressão eram menos tolerantes a altas doses de fluoxetina que pacientes somente com depressão. As doses recomendadas para início do tratamento do TP com ISRS são as seguintes: fluoxetina, 10 mg/dia ou menos; sertralina, 25 mg/dia; paroxetina, 10 mg/dia; e fluvoxamina, 50 mg/dia. Recomenda-se que as doses iniciais dos ISRSs sejam mantidas por vários dias até a adaptação aos efeitos colaterais e daí se faça um ajuste para a dose padronizada das mediações, isto é, fluoxetina ou paroxetina 20 mg/dia; sertralina 50 mg/dia e fluvoxamina 150 mg/dia. Se o paciente não responder ao tratamento após algumas semanas, pode-se, então, fazer um novo aumento nas doses.
Em alguns estudos, a fluoxetina se mostrou eficaz em doses variando de 5 mg/dia a 80 mg/dia. Em um estudo clínico com a paroxetina, a menor dose na qual a paroxetina foi superior a placebo foi de 40 mg/dia, embora alguns pacientes tenham respondido a doses menores. Estudos com doses fixas de sertralina mostraram que esta é igualmente eficaz em doses que variam de 50 mg/dia a 200 mg/dia. A fluvoxamina foi eficaz em doses acima de 300 mg/dia. Estudos com ISRS para o TP acompanharam pacientes durante 6 a 12 semanas e até por períodos maiores. Em geral, não se observa resposta por pelo menos 4 semanas e alguns pacientes não atingem remissão total dos sintomas após 8 a 12 semanas. Há poucos dados sobre a duração ideal do tratamento após a resposta. Estudos mostram que pacientes que receberam tratamento de manutenção por pelo menos 36 semanas permaneceram sem sintomas do TP durante esse período em uma proporção significativamente maior do que aqueles que receberam placebo (APA, 1998). Após o uso prolongado, recomenda-se que a diminuição do ISRS seja gradativa durante algumas semanas. Não é claro se isso é necessário para a fluoxetina devido à sua meia-vida prolongada.
Efeitos colaterais
Os principais efeitos colaterais dos ISRSs são cefaléia, irritabilidade, náusea e outros efeitos gastrointestinais, insônia, disfunções sexuais, aumento de ansiedade, tontura e tremor. Os efeitos colaterais dos ISRSs geralmente são toleráveis e tendem a diminuir no decorrer do tratamento.
Existem, na literatura, relatos de efeitos extrapiramidais, mas esses dados não foram confirmados em grandes estudos multicêntricos, sendo considerados efeitos idiossincráticos.
Conclusão
Os resultados dos estudos clínicos demonstram claramente a eficácia dos ISRSs no TP. A paroxetina e sertralina foram aprovadas recentemente pela US Food and Drug Administration para uso em TP. A eficácia, boa tolerabilidade e fácil manejo clínico fazem dos ISRSs, cada vez mais, a primeira escolha para o tratamento de pacientes com TP.
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