Saturday, January 27, 2007

tabagismo

26/01/2007 - 09h14
Estudo liga área do cérebro ao tabagismo

RICARDO BONALUME NETO
da Folha de S.Paulo

Fumantes com dano em uma região específica do cérebro, a ínsula, perderam rapidamente a vontade de fumar e não reincidiram no vício. Infelizmente, provocar um dano cerebral não é uma terapia válida para parar de fumar, apesar de resolver bem o problema, como mostra estudo publicado hoje na revista científica "Science".

O valor da descoberta é que ela permite visualizar e acompanhar a evolução dos tratamentos existentes, além de abrir um caminho novo para uma terapia a longo prazo.

O trabalho foi feito por uma equipe de quatro pesquisadores das universidades americanas de Iowa e do Sul da Califórnia que estudam pacientes com danos cerebrais.

A descoberta veio por acaso, quando um paciente que costumava fumar cerca de 40 cigarros por dia revelou que, depois de um derrame cerebral que afetou a ínsula, tinha parado de fumar. Mais ainda, o paciente disse que tinha perdido a "fissura", o desejo extremo que faz muitas pessoas que param de fumar recaírem no vício.

Os pesquisadores decidiram investigar outros pacientes com dano no cérebro e seus hábitos tabagistas. Dos 69 pacientes analisados, 19 tiveram danos na ínsula, dos quais 13 pararam de fumar. O dano em outras regiões cerebrais também afetou o desejo de fumar, embora com menos intensidade.

"Os resultados indicam que fumantes que adquiriram danos à ínsula muito provavelmente param de fumar fácil e imediatamente e permanecem em abstinência", escreveram os autores no artigo na "Science".

Dos quatro autores, apenas um fumava, mas largou o vício. "Eu costumava fumar. Isso me deu um vislumbre sobre o desejo de fumar e o papel do corpo no vício", disse à Folha Nasir Naqvi, da Universidade de Iowa, principal autor do trabalho.

Segundo Naqvi, esse é o primeiro trabalho científico que utiliza lesões no cérebro para estudar um vício por droga em seres humanos. A ínsula é uma região do cérebro do tamanho de uma moeda grande. O pesquisador português António Damásio, também da Universidade do Sul da Califórnia, propôs nos anos 1990 que ela seria uma espécie de "plataforma para sensações e emoção". A mulher de Damásio, Hanna, é co-autora do novo estudo.

"Nós acreditamos que a ínsula tenha evoluído para permitir aos seres humanos "sentirem" o que acontece dentro dos seus corpos. Essa função é importante para coisas como gosto mas também para a experiência emocional, que está geralmente associada com mudanças no corpo, como aumento da pressão sangüínea", diz Naqvi.

Segundo o líder do grupo, Antoine Bechara, "sistemas neurais que são importantes para emoções e sentimentos serviram o propósito de guiar organismos a se aproximarem de estímulos que são recompensadores ou benéficos e para a sobrevivência".

Graças à ínsula o organismo enxergaria, portanto, o cigarro como algo bom, apesar de racionalmente a pessoa saber que não. "Essa região pode ter um papel nas memórias dos efeitos do fumo no corpo, em particular as memórias do prazer que vêm do gosto e da sensação de fumar na garganta e nos seus efeitos em órgãos internos", completa Naqvi.

Friday, January 26, 2007

Linfoma não-Hodgkin

Linfoma não-Hodgkin



O que é linfoma não-Hodgkin?

O linfoma é uma doença dos linfócitos. O linfoma é um câncer que altera a ação dos linfócitos comprometidos. Em outras palavras, eles podem se subdividir de maneira anormal ou muito rápida, ou então não morrem da maneira como deveriam. Os linfócitos anormais freqüentemente se acumulam nos linfonodos, que com isso se tornam inchados.

Uma vez que os linfócitos circulam por todo o corpo, os linfomas –ou coleções de linfócitos anormais – também podem se formar em outras partes do corpo, além de nos linfonodos. O baço e a medula óssea são sítios comuns de formação de linfomas fora dos linfonodos, mas algumas pessoas desenvolvem um linfoma no estômago, no fígado ou, raramente, no cérebro. Na verdade, um linfoma pode se formar praticamente em qualquer parte do corpo e também é comum que mais de uma parte do corpo seja afetada pela doença.

Em geral, por causa da natureza circulatória da linfa, os linfomas são normalmente conhecidos como doenças que afetam todo o corpo e não apenas a área obviamente atingida por gânglios inchados. Esses quadros são conhecidos como ‘doenças sistêmicas’.

Muitos sintomas de linfoma surgem por causa do inchaço causado pelas coleções de linfócitos anormais. Os sintomas dependem da parte do corpo na qual os inchaços se localizam. Além disso, os linfócitos anormais não têm capacidade para desempenhar seu papel no sistema imune do corpo e, sem tratamento, uma pessoa com linfoma tem maior probabilidade de ter infecções.

Os linfomas podem ser classificados em dois grupos principais:

Linfoma não-Hodgkin (às vezes registrado como LNH)
Linfoma de Hodgkin (também conhecido como NLH)
Linfoma não-Hodgkin
O linfoma não-Hodgkin constitui um dos dois principais grupos de linfoma (o outro grupo é o do linfoma de Hodgkin). Em um linfoma não-Hodgkin as células têm aparência e comportamento diferente das células da doença de Hodgkin.

É importante saber exatamente que forma de linfoma não-Hodgkin um paciente tem, qual a rapidez de seu desenvolvimento, onde ele se localiza no corpo e até onde se espalhou. Para definir esses parâmetros, a doença é subdividida por:

Classificação ou graduação – que informa aos médicos se o linfoma não-Hodgkin é indolente (de baixo grau e crescimento lento) ou agressivo (de alto grau e desenvolvimento rápido).
Tipo – dentro das categorias de indolente ou agressivo, a doença ainda é subdividida em mais de 30 tipos, dependendo da aparência das células colhidas em amostras, geralmente por biópsia, ao microscópio. Essa definição é também conhecida como ‘grau’.
Estádio ou Estágio – conforme o local do linfoma no corpo e até onde ele se espalhou, a doença é classificada em estágios I, II, III e IV. Junto com a história clínica do paciente e de seu exame físico, o estadiamento envolve testes como Raios X, TC, PET, biópsias de medula óssea e exames de sangue.
Essas informações – classificação, tipo e estágio – ajudam os médicos a dar o prognóstico sobre como um linfoma não-Hodgkin em especial se comportará e como o paciente será afetado. É sempre muito importante planejar o tratamento correto, de modo que todas as informações devem estar obrigatoriamente disponíveis antes que o tratamento seja planejado e iniciado.
Causas






A causa elementar do linfoma não-Hodgkin é desconhecida. Existem alguns fatores de risco conhecidos, mas, mesmo assim, esses fatores são responsáveis por uma proporção muito pequena do número total de casos desse linfoma. Na maioria dos pacientes, não se consegue encontrar uma causa para a doença. Além disso, a maioria das pessoas expostas a um dos fatores de risco conhecidos não desenvolve o linfoma não-Hodgkin.
Assim, é importante lembrar que não há nada que o portador do linfoma possa ter feito para contrair a doença.
Três dos fatores de risco mais importantes são:
• alguns tipos de infecção
• doenças e medicamentos que provocam o enfraquecimento do sistema imune (imunossupressão)
Não há evidência de qualquer associação hereditária nos casos de linfoma não-Hodgkin. Portanto, os familiares de pacientes com a doença não têm maior probabilidade de desenvolver o linfoma que as demais pessoas. Além disso, o tabagismo não está associado ao desenvolvimento de linfoma não-Hodgkin.
• Infecção como fator de risco para linfoma não-Hodgkin
• Imunossupressão como fator de risco para linfoma não-Hodgkin

Classificação






A classificação de linfoma não-Hodgkin se baseia em vários critérios. Uma forma simplificada, mas válida é conhecer as duas principais classificações, ou graduações desse linfoma, que ajudam os médicos a decidir sobre qual tratamento deverá ser administrado:
• indolente (também chamado de baixo grau ou de crescimento lento)
• agressivo (também chamado de alto grau ou de crescimento rápido).
O linfoma não-Hodgkin indolente cresce lentamente. Em geral, não apresenta sintomas no início de modo que pode permanecer não detectado por algum tempo. E mesmo após o diagnóstico, muitos deles não precisam de tratamento imediato, às vezes durante meses ou anos. O tratamento, quando necessário, é geralmente eficaz para encolher o tumor e mesmo fazer com que ele desapareça, fornecendo ao paciente um período de vida sem a doença, ou de ‘remissão’. Entretanto, esses linfomas geralmente recorrem ou ‘sofrem recaída’ e um novo tratamento será necessário.
O linfoma não-Hodgkin agressivo cresce mais rapidamente. Esse tumor tem maior probabilidade de apresentar os sintomas que o tipo indolente e geralmente precisa de tratamento imediato. Embora o termo “agressivo” tenha um som assustador, esses linfomas respondem muito bem ao tratamento. Na verdade, eles têm mais chance de cura que os linfomas não-Hodgkin indolentes.
Os linfomas não-Hodgkin indolentes e agressivos podem ser diferenciados por sua aparência ao microscópio. Para esse fim, uma amostra de tecido do linfoma precisa ser obtida de todos os pacientes. A maioria dos pacientes será submetida a uma biópsia na qual o linfonodo afetado, ou parte dele, será removido cirurgicamente. Em alguns pacientes, o diagnóstico pode ter sido estabelecido ‘por acaso’ durante um procedimento de rotina como uma endoscopia.
E importante que se determine a classificação de um linfoma não-Hodgkin, pois os tratamentos para os dois tipos de tumor podem ser muito diferentes.
Estágios/Estádios






A avaliação sobre o estágio ou estádio de um linfoma não-Hodgkin depende de sua localização no corpo, de quantos grupos de linfonodos foram afetados e se o tumor se disseminou para outras partes do corpo. Esse processo envolve vários testes de estadiamento para descobrir a extensão da doença.
Embora existam vários sistemas usados para estadiamento do linfoma não-Hodgkin, incluindo o sistema de Ann Arbor, o sistema mais comum usa quatro estágios, numerados em algarismos romanos de I a IV. De uma maneira mais simples, os estágios I e II são geralmente agrupados como estágios iniciais, enquanto os estágios III e IV são agrupados como doença em estágio avançado.
• Estágio I – o linfoma atingiu apenas um grupo de linfonodos.
• Estágio II – dois ou mais grupos de linfonodos estão afetados, mas somente em um lado diafragma, totalmente no tórax ou totalmente no abdome.
• Estágio III – dois ou mais grupos de linfonodos estão afetados, tanto acima quanto abaixo do diafragma.
• Estágio IV – o linfoma está em pelo menos mais um órgão do corpo além dos linfonodos (por exemplo, na medula óssea, no fígado ou nos pulmões).
Além disso, às vezes são acrescentadas as letras “A” e “B” ao número do Estágio, dependendo da presença ou não de um dos três sintomas específicos:
• Febres recorrentes e inexplicadas (com temperatura corporal superior a 38°C)
• Suores noturnos
• Perda de peso inexplicada superior a 10% do peso do corpo em 6 meses
A letra ‘A’ significa ausência dos três sintomas, enquanto a letra “B” indica que pelo menos um dos sintomas foi identificado. Assim, por exemplo, uma pessoa com linfoma não-Hodgkin em estágio IIB tem um linfoma em dois ou mais grupos de linfonodos, todos eles ou no tórax ou no abdome, e tem um ou mais dos três sintomas mencionados. Uma pessoa com linfoma não-Hodgkin em Estágio IVA tem um tumor que se espalhou para fora dos linfonodos e não apresenta nenhum desses sintomas.
Incidência






A incidência de uma doença é, estritamente, representada pelo número de novos casos surgidos a cada ano na população. Trata-se de uma medida para avaliar o quão comum é a doença. A incidência do linfoma não-Hodgkin vem aumentando substancialmente, embora as razões para isso ainda não estejam esclarecidas. Se o número de casos continuar a crescer às taxas atuais, o linfoma não-Hodgkin terá uma incidência semelhante àquela para câncer de mama, de cólon, de pulmão e de pele por volta de 2025.
O linfoma não-Hodgkin se torna cada vez mais comum com a idade sendo que a maioria dos pacientes diagnosticados se encontra na meia idade ou acima. A média de idade à época do diagnóstico é de 65 anos, mas a doença pode afetar tanto adultos jovens quanto crianças muito pequenas
Quem é afetado?






O linfoma não-Hodgkin pode ocorrer em qualquer idade. Entretanto, quase todos os tipos da doença são mais comuns em idosos, resultando na população na faixa média de 65 anos. O linfoma ocorre em ambos os sexos, mas é significativamente mais comum entre os homens.
No mundo desenvolvido (como Europa, América do Norte e Austrália) a incidência do linfoma vem aumentando lentamente nos últimos 50 anos ou mais. Entretanto, as causas desse aumento ainda não são conhecidas. Na verdade, embora algumas causas e fatores de risco para o linfoma não-Hodgkin já tenham sido identificados, não se conhece a causa para a maioria dos casos da doença.
• Incidência de linfoma não-Hodgkin

Sintomas






Todos os sintomas que podem ser causados pelo linfoma não-Hodgkin também podem decorrer de outros quadros. Em outras palavras, nenhum sintoma pode ser usado para garantir a presença desse linfoma. Essa é uma das razões pelas quais os testes diagnósticos são tão importantes no estabelecimento de um linfoma não-Hodgkin.
Com muita freqüência, os pacientes não apresentam sintomas quando o linfoma não-Hodgkin é diagnosticado. Ele é freqüentemente descoberto durante um exame físico pelo médico, ou em uma investigação de qualquer outro quadro, como exame de sangue ou Raios X do tórax. Em pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente, que cresce lentamente e geralmente não causa sintomas durante um longo período, é comum que isto ocorra.
Os sintomas, quando ocorrem, podem ser divididos em quatro grandes grupos:
• Inchaço em um ou mais linfonodos
• Sintomas constitucionais (sintomas de mal-estar geral)
• Sintomas atribuíveis a inchaços do linfoma fora dos linfonodos
• Sintomas atribuíveis a quantidades reduzidas de células sangüíneas
Sistema Linfático






O sistema linfático faz parte do sistema imunológico do corpo. Ele desempenha papel importante nas defesas do corpo contra a infecção e alguns outros tipos de doença, inclusive o câncer.
Como o sistema sangüíneo, o sistema linfático faz parte do sistema circulatório, mas possui um fluido conhecido por linfa, em vez de sangue. O sistema linfático ajuda a transportar substâncias – células, proteínas, nutrientes, produtos residuais – pelo corpo e é composto de:
• Vasos linfáticos (às vezes chamados simplesmente de ‘linfáticos’)
• Linfonodos (às vezes chamados de ‘gânglios linfáticos’)
• Órgãos como baço e timo
Fisiologia e papel do sistema linfático
O sistema linfático é parte importante do sistema imunológico do corpo, fornecendo defesas contra infecção e alguns outros tipos de doença, inclusive o câncer.
Um fluido chamado linfa circula pelos vasos linfáticos e transporta os linfócitos, um tipo de glóbulo branco do sangue pelo corpo.
Os vasos linfáticos passam através dos linfonodos, que contêm grande quantidade de linfócitos e atuam como filtros, confinando organismos infecciosos como bactérias e vírus.
Os linfonodos tendem a se aglomerar em grupos – por exemplo, há grandes grupos nas axilas, no pescoço e na virilha.
Quando uma parte do corpo fica infeccionada ou inflamada, os linfonodos mais próximos se tornam dilatados e sensíveis. Isso é o que acontece, por exemplo, quando uma pessoa com a garganta inflamada desenvolve “gânglios inchados” no pescoço. O fluido linfático da garganta escoa para os linfonodos no pescoço, nos quais o organismo infeccioso pode ser destruído e impedido de se espalhar para outras partes do corpo.
Importância das células T e B
Há dois tipos principais de linfócitos:
• Células T
• Células B
Os linfócitos, tal como outros tipos de células sangüíneas, se desenvolvem na medula óssea. Eles começam a viver como células imaturas chamadas de células-tronco. Ainda na infância, alguns linfócitos migram para o timo, um órgão que fica na porção superior do tórax, onde amadurecem e se transformam em células T. Outros permanecem na medula óssea e amadurecem transformando-se em células B. Ambos linfócitos T e B desempenham papel importante no reconhecimento e destruição de organismos infecciosos como bactérias e vírus.
Em condições normais, a maioria dos linfócitos em circulação no corpo são células T. Sua função é a de reconhecer e destruir células anormais do corpo (por exemplo, as células infectadas por vírus).
As células B reconhecem células e materiais ‘estranhos’ (como bactérias que invadiram o corpo). Quando essas células entram em contato com uma proteína estranha (por exemplo, na superfície das bactérias), elas produzem anticorpos que ‘aderem’ à superfície da célula estranha e provocam sua destruição.
Tipos






Dentro das classificações, indolente e agressivo, há muitos tipos diferentes de linfoma não-Hodgkin. Há vários testes que podem identificar o tipo de linfoma não-Hodgkin que um paciente tem. Os resultados desses testes fornecem ao médico as informações complementares sobre a maneira como a doença vai se comportar e sobre o melhor tratamento para ela. O tipo de linfoma não-Hodgkin é definido por:
• Tipo de células anormais no linfoma (principalmente células B ou células T)
• O aspecto dos linfonodos afetados
• Os tipos de proteínas, ou marcadores, presentes na superfície das células anormais.
O diagnóstico sobre o tipo de linfoma não-Hodgkin exige o exame de uma amostra de tecido para análise ao microscópio e no laboratório. A maioria dos pacientes é submetida a uma biópsia, na qual o linfonodo afetado, ou parte dele, é removido cirurgicamente.
A maioria dos portadores de linfoma não-Hodgkin possui células B anormais, ou seja, tem linfomas de células B. O linfoma não-Hodgkin de células T é mais raro e mais freqüente em crianças e em adultos jovens.
Se os linfonodos afetados apresentam algo parecido com sua disposição normal de células quando visualizados ao microscópio, o linfoma será do tipo folicular. Caso contrário, ele será difuso. Em geral, os linfomas foliculares tendem a pertencer mais à classificação indolente, enquanto os linfomas difusos tendem a pertencer à classificação agressiva.
Os marcadores presentes na superfície das células anormais podem ajudar a complementar a decisão sobre o tipo de linfoma e podem influenciar na escolha do melhor tratamento. Como há mais de 30 tipos de linfoma, a escolha do tratamento correto é um assunto complexo e não é possível fazer generalizações pelo tipo de tumor. Portanto, é importante que os pacientes conversem com seu especialista sobre quaisquer perguntas que possam ter.
Tratamento linfoma






O tratamento administrado a pacientes portadores de linfoma não-Hodgkin é escolhido especificamente para cada indivíduo. Essa escolha depende de muitos fatores, incluindo o fato da doença ser de diagnóstico recente ou recorrente, se é do tipo indolente ou agressivo, em que estágio se encontra, qual é o tipo, ou ‘grau’ de linfoma não-Hodgkin, do quadro geral de saúde e idade do paciente e de suas necessidades e desejos.
Por muitos anos, o principal tratamento de linfoma não-Hodgkin foi a quimioterapia. Atualmente, esse tratamento é freqüentemente combinado com a terapia de anticorpos monoclonais, que, às vezes, também pode ser aplicada isoladamente. A radioterapia pode ser útil quando a doença está restrita a uma ou duas áreas do corpo. A quimioterapia em alta dose é uma opção complementar de tratamento, útil para alguns pacientes. Entretanto, esse processo também destrói a medula óssea, que precisa ser obrigatoriamente restaurada por meio de um transplante de células-tronco. Alguns pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente não manifestam sintomas no início e não precisam de tratamento imediatamente; isso é o que se chama de abordagem de observar e aguardar, ou ‘watch-and-wait’.
Antes do início do tratamento, é importante descobrir se o linfoma é indolente ou agressivo, e também o estágio em que se encontra. Esse processo pode envolver testes de laboratório e biópsia dos linfonodos doentes.
O melhor é esperar pelos resultados de todas as investigações antes da tomada de decisões finais sobre o plano de tratamento. Embora, isso pode parecer como demora desnecessária para a terapia, mas qualquer ligeira demora será mais que compensada pela garantia da administração do tratamento correto.
Os pacientes podem ter muitas perguntas a fazer à equipe médica sobre o tratamento do linfoma e as probabilidades de sucesso. Em vez de tentar elaborar essas perguntas durante a consulta no hospital, vale mais a pena pensar antecipadamente no que se quer perguntar.
• Tratamento do linfoma não-Hodgkin de diagnóstico recente
• Tratamento da doença recorrente
Opções de tratamento:
• Quimioterapia
• Terapia com anticorpos monoclonais
• Radioterapia
• “Watch and wait”
• Transplante
• Cirurgia
• Tratamentos experimentais
• Tratamento dos sintomas

DIETA DE ACIDO ÚRICO


Thursday, January 25, 2007

Nicotina antecipa e agrava hipertensão de caráter genético

Nicotina antecipa e agrava hipertensão de caráter genético

São Paulo, 04 de Dezembro de 2006
Droga pode interferir na ação de três núcleos cerebrais relacionados à regulação da pressão arterial. A manifestação da doença em ratos, com o consumo moderado de nicotina, foi antecipada de dois meses para um mês e sete dias - o que equivale à adolescência humana

A ação da nicotina no cérebro é capaz de antecipar e agravar a hipertensão neurogênica - que ocorre em pessoas com predisposição genética para a doença. Apesar de pouco comentada, ela corresponde a aproximadamente 95% dos casos de hipertensão. Os centros cerebrais responsáveis por controlar a pressão arterial sofrem disfunção devido à ativação de certos genes, ainda não identificados.

"Grande parte da população é fumante e hipertensa, e já se sabe que o tabagismo é maléfico para o sistema cardiovascular. Nicotina em grandes quantidades pode elevar a pressão arterial mesmo em pessoas sem fatores genéticos para a hipertensão", lembra a bióloga Merari de Fatima Ramires Ferrari. "No entanto, os estudos nunca foram aprofundados e tampouco relacionados ao controle da pressão pelo sistema nervoso". Em seu doutorado, realizado no Instituto de Biociências (IB) da USP, Merari analisou os efeitos cardiovasculares resultantes da ação de quantidades moderadas de nicotina e também a influência da droga sobre o controle da pressão arterial pelo cérebro.

Modelo de rato
Os experimentos foram feitos em ratos de um mês de idade, com pressão arterial média considerada normal. Parte deles não desenvolve o problema, enquanto outros têm predisposição genética para a hipertensão, mas ainda não havia desenvolvido a doença - que se manifesta na fase adulta, ou seja, aos dois meses de idade. "O modelo de rato é muito semelhante ao humano", explica a pesquisadora.

Um grupo de ratos de ambas as condições foi tratado, por oito semanas, com pastilhas colocadas sob a pele, que liberam uma quantidade constante de nicotina que equivale ao consumo de aproximadamente 20 cigarros de concentrações moderadas por dia, por um homem adulto. O restante dos animais formou o grupo "controle", que recebeu o mesmo tratamento, porém sem a nicotina.

Merari observou que a hipertensão nos ratos que carregavam fatores genéticos para a doença foi desencadeada com apenas sete dias, ou seja, com um mês e uma semana de idade. "É como se a hipertensão tivesse se manifestado na adolescência", explica a bióloga. A doença também se desenvolveu com mais gravidade nesse grupo após o término do tratamento. Já os ratos normais sem predisposição, que também receberam a substância, não apresentaram alterações de pressão.

Cérebro fumante
A pesquisadora verificou interferência da nicotina em três núcleos do cérebro muito importantes na regulação da pressão arterial do corpo, mas que sofrem alguma disfunção quando há hipertensão neurogênica envolvida.

A droga atuou, por exemplo, sobre o glutamato, um dos neurotransmissores (substâncias que permitem o trânsito de informações entre neurônios) mais importantes do corpo. Quando a pressão aumenta, o corpo libera mais glutamato num dos núcleos (núcleo do trato solitário), a fim de regulá-la. Nos ratos com predisposição tratados com nicotina, a quantidade de glutamato caiu diante do aumento da pressão.

A ação da nicotina pode ter interferido também na liberação do hormônio vasopressina, que é controlado por outro núcleo cerebral (hipotálamo) por meio do glutamato. "Se a liberação da vasopressina aumenta, a pressão arterial pode elevar-se" explica a bióloga. "Com a administração de nicotina, a quantidade de glutamato no hipotálamo aumentou nos ratos hipertensos, o que indica que a vasopressina pode estar elevada e contribuir para o desenvolvimento e agravamento da hipertensão".

Os resultados reforçam a hipótese de Merari de que a nicotina seja um fator importante na ativação de genes envolvidos na hipertensão - que, no caso dos ratos hipertensos, estão mais propensos a serem ativados. Em seu pós-doutorado, a bióloga mapeará os genes alterados em neurônios das regiões cerebrais que controlam a pressão arterial, para então identificar os genes e sistemas potencialmente envolvidos na doença.

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CONVIVENDO COM A DIABETE




transtorno vascular


Saturday, January 13, 2007

Alzheimer

Edição Nº 49 - junho de 2006


Avanço na luta contra o Alzheimer

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Por Michael S. Wolfe


Novas pesquisas revelam estratégias para bloquear os processos moleculares que levam à doença degenerativa da memória.

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O cérebro humano é um computador orgânico notadamente complexo. Além de captar uma grande variedade de experiências sensoriais, processa e armazena essas informações e lembra e integra fragmentos selecionados no momento certo. A destruição causada pela doença de Alzheimer pode ser comparada ao apagamento de um disco rígido, começando pelos arquivos mais recentes até os mais antigos. Um dos primeiros sinais é a incapacidade de recordar eventos recentes, enquanto lembranças antigas permanecem intactas. Mas conforme a doença progride, tanto as memórias novas quanto as velhas desaparecem gradualmente, até que as pessoas mais queridas deixam de ser reconhecidas. O medo do Alzheimer origina-se nem tanto da dor física e do sofrimento antecipados, mas da perda inexorável de lembranças de uma vida inteira, que são a base da identidade individual.

Infelizmente, a analogia do computador acaba aí: não se pode simplesmente reinicializar o cérebro humano e recarregar arquivos e programas. O Alzheimer não apenas apaga informações, mas destrói o hardware cerebral, que é composto por mais de 100 bilhões de neurônios, com 100 trilhões de conexões entre eles. Medicamentos recentes aproveitam-se do fato de que muitos dos neurônios destruídos em decorrência da doença respondem pela liberação de acetilcolina. Como bloqueiam uma enzima responsável pela decomposição normal desse neurotransmissor, tais remédios aumentam o nível da acetilcolina que de outro modo estaria escassa. O resultado é estímulo neuronal e raciocínio mais claro, mas tais drogas se tornam ineficazes dentro de seis meses a um ano, porque não conseguem impedir a cruel devastação de neurônios.

Outra medicação, chamada memantina, parece retardar o declínio cognitivo em pacientes com Alzheimer moderado a severo por meio do bloqueio da atividade excessiva de outro neurotransmissor (glutamato), mas os pesquisadores ainda não determinaram se os efeitos persistem após o primeiro ano.

Mais de uma década atrás poucas pessoas eram otimistas a respeito das chances de derrotar o Alzheimer. Os cientistas sabiam muito pouco sobre a biologia da doença, e acreditava-se que suas origens e sua progressão eram irremediavelmente complexas. Recentemente, contudo, pesquisadores avançaram na compreensão dos eventos moleculares que parecem desencadear a enfermidade, e exploram agora diversas estratégias para desacelerar ou conter esses processos destrutivos.

Talvez um desses tratamentos, ou uma combinação deles, possa impedir a degeneração de neurônios o suficiente para interromper a trilha da doença. Várias terapias potenciais estão sendo submetidas a testes clínicos e já renderam resultados preliminares promissores. Mais e mais pesquisadores estão com esperança - uma palavra que raramente se associa ao Alzheimer.

Cascata Amilóide
As duas principais características da doença, observadas pela primeira vez pelo neurologista alemão Alois Alzheimer há cem anos, são placas e emaranhados de proteína no córtex cerebral e no sistema límbico - responsáveis pelas funções cerebrais superiores. As placas são acúmulos encontrados do lado de fora dos neurônios e são constituídas por uma pequena proteína chamada beta-amilóide, ou A-beta. Os emaranhados ficam dentro dos neurônios e de suas projeções ramificadas (axônios e dendritos) e são formados por filamentos da proteína tau. A constatação dessas anomalias iniciou um debate que se estendeu pelo século XX: as placas e emaranhados seriam responsáveis pela degeneração dos neurônios, ou apenas sinalizariam os lugares onde a morte neuronal já ocorreu? Na última década, as evidências penderam a favor da hipótese da "cascata amilóide", que sugere que as duas proteínas estão envolvidas na causa do mal de Alzheimer, com a A-beta iniciando a agressão.

Esta é um peptídeo curto, ou fragmento de proteína, isolado e descrito pela primeira vez em 1984 por George G. Glenner e Cai'ne W. Wong, então na Universidade da Califórnia de San Diego. A A-beta é derivada de uma proteína maior chamada de precursora de beta-amilóide, ou APP. As moléculas de APP fincam-se na membrana celular, com uma parte da proteína dentro da célula e outra para fora. Duas proteases (enzimas de quebra de proteína) - beta-secretase e gama-secretase - retiram a A-beta da APP, processo que ocorre em praticamente todas as células humanas. A razão pela qual as células produzem A-beta não é clara, mas o processo pode ser parte de uma rota de sinalização.

Antes de ser retirada, uma parte da A-beta fica no interior da membrana onde a APP se ligou, entre suas porções interna e externa. Como as membranas são compostas por lipídios hidrofóbicos, a região da proteína que atravessa a membrana contém aminoácidos hidrofóbicos. Quando a A-beta é arrancada da APP pelas secretases beta e gama e é liberada no ambiente aquoso fora da membrana, as áreas hidrofóbicas de diferentes moléculas A-beta unem-se umas às outras, formando pequenos blocos solúveis. No início dos anos 90, Peter T. Lansbury Jr., hoje na Escola Médica de Harvard, mostrou que, em concentrações altas, as moléculas A-beta em um tubo de ensaio podem se unir na forma de estruturas fibrosas similares às encontradas nas placas do mal de Alzheimer. Tanto as formações solúveis quanto as fibras de A-beta são tóxicas aos neurônios cultivados em laboratório, e as primeiras podem interferir em processos de aprendizado e memória em camundongos.

Essas descobertas apóiam a hipótese da cascata amilóide, mas a evidência mais forte veio do estudo de famílias com alto risco de desenvolver Alzheimer. Membros dessas famílias carregam mutações genéticas raras que os predestinam à doença precocemente - antes dos 60 anos. Em 1991, John A. Hardy, hoje no Instituto Nacional de Envelhecimento dos Estados Unidos, e colegas descobriram a primeira dessas mutações em um gene que codifica a APP, afetando especificamente as áreas da proteína dentro e ao redor da região A-beta. Pouco depois, Dennis J. Selkoe, de Harvard, e Steven Younkin, da Clínica Mayo em Jacksonville, Flórida, descobriram que essas mutações aumentam a formação ou da A-beta em geral ou de um tipo particular dela que é altamente propenso à formação de sedimentos. Além disso, pessoas com síndrome de Down, que carregam três cópias do cromossomo 21 em vez das duas regulares, têm incidência muito maior de Alzheimer na meia-idade. Como o cromossomo 21 contém o gene da APP, essas pessoas apresentam níveis mais altos de A-beta desde o nascimento, e acúmulos de amilóide podem ser encontrados em seu cérebro já aos 12 anos.

Há ainda outras conexões entre a doença de Alzheimer e os genes que regulam a produção da A-beta. Em 1995, Peter St. George-Hyslop e seus colegas da Universidade de Toronto identificaram mutações em dois genes relacionados, batizados de presenilina 1 e 2, que causam as formas mais precoces e agressivas do Alzheimer, aparecendo tipicamente na faixa dos 30 ou 40 anos. Tais mutações aumentam a proporção de A-beta propensa a se aglomerar. Hoje se sabe que as proteínas codificadas pelos genes presenilina são parte da enzima gama-secretase.

Dessa forma, dos três genes reconhecidos como causadores do Alzheimer precoce, um codifica o precursor da A-beta e os outros dois especificam componentes de uma enzima protease que ajudam a produzir o peptídeo maligno. Além disso, cientistas descobriram que pessoas portadoras de uma certa variação no gene que codifica a apolipoproteína E - proteína que ajuda a agrupar os peptídeos A-beta em conglomerados e filamentos - têm risco elevado de desenvolver Alzheimer posteriormente. Diversos fatores genéticos provavelmente tenham papel no princípio da doença, cada qual dando uma pequena contribuição, e estudos em camundongos indicam que fatores ambientais alteram o risco da enfermidade (exercícios, por exemplo, podem reduzi-lo).

Os cientistas ainda não entendem exatamente como os blocos solúveis e os filamentos insolúveis de A-beta rompem e matam neurônios. Acredita-se que conglomerados de A-beta do lado de fora de um neurônio podem iniciar uma cascata de eventos que inclui a alteração das proteínas tau dentro da célula. Em particular, os conglomerados A-beta chegam até a modificar a atividade celular de enzimas quinases, que instalam fosfatos nas proteínas. As quinases afetadas adicionam fosfato em excesso à tau, mudando as propriedades químicas das proteínas e fazendo com que formem filamentos espiralados. As tau alteradas de algum modo matam o neurônio, talvez rompendo os microtúbulos que transportam proteínas através dos axônios e dendritos. Mutações no gene da tau geram filamentos na proteína e causam outras doenças neurodegenerativas. Assim, a formação de filamentos de tau é aparentemente um evento mais geral que leva à morte neuronal, enquanto a A-beta é um promotor específico de Alzheimer.

Drogas Inibidoras
dado o papel crítico da A-beta no processo da doença, as proteases que produzem esse peptídeo são alvos certos de potenciais drogas para inibir sua atividade. Inibidores de protease provaram-se muito eficientes no tratamento de doenças como aids e hipertensão. O primeiro passo na formação da A-beta é dado pela beta-secretase, protease que corta a maior parte da APP imediatamente externa à membrana celular. Em 1999, cinco diferentes grupos de pesquisa descobriram essa enzima, que é particularmente abundante nos neurônios cerebrais. Embora a beta-secretase seja amarrada à membrana, ela se parece muito com um conjunto de proteases encontrado em ambientes aquosos dentro e fora de células. Membros desse conjunto usam ácido aspártico, um tipo de aminoácido, para catalisar a reação de quebra de proteína. Todas as proteases usam água para quebrar suas respectivas proteínas, e enzimas da família aspartil-protease empregam um par do ácido para ativar a molécula da água para esse fim.

Como a beta-secretase se encaixa nessa família, os pesquisadores puderam tirar proveito do amplo conhecimento que se tem sobre essas proteases, chegando a uma compreensão de como silenciá-la. Sua estrutura tridimensional, que já era conhecida, foi utilizada como guia para o projeto computadorizado de potenciais drogas inibidoras. Estudos genéticos sugerem que bloquear a atividade da enzima não levará a efeitos colaterais prejudiciais; o desligamento do gene codificador da beta-secretase eliminou a formação de A-beta no cérebro de roedores sem trazer nenhuma conseqüência negativa aparente. Até o momento, porém, esses inibidores não estão prontos para testes clínicos. O maior desafio é desenvolver compostos potentes pequenos o suficiente para penetrar o cérebro. Diferentemente dos vasos sangüíneos em outras partes do corpo humano, os capilares do cérebro são forrados de células endoteliais bem comprimidas. Como há pouco espaço entre as células, os inibidores de protease têm de ser capazes de passar pelas membranas celulares para chegar aos tecidos cerebrais posteriores, e a maioria das grandes moléculas não consegue ultrapassar essa barreira hematoencefálica.

A enzima conhecida como gama-secretase executa o passo seguinte na formação de A-beta, cortando o pedaço de APP restante depois da clivagem feita pela beta-secretase. Essa segunda protease realiza a rara façanha de usar água para quebrar a proteína dentro do ambiente normalmente hidrofóbico da membrana celular. Duas pesquisas ajudam a compreender seu funcionamento. Em 1998, Bart De Strooper, da Universidade Católica de Louvain, Bélgica, descobriu que eliminar o gene que codifica a presenilina em camundongos reduz em grande medida a quebra de APP pela gama-secretase, demonstrando que essa proteína é essencial à função enzimática. Depois, meu laboratório, então na Universidade do Tennessee, em Memphis, descobriu que compostos da mesma categoria química que os inibidores clássicos de aspartil-proteases poderiam bloquear a clivagem de APP pela gama-secretase nas células. O resultado sugeriu que ela contém um par de ácidos aspárticos essencial para catalisar a reação de quebra de proteína.

Com base nessas observações, levantamos a hipótese de que a proteína presenilina seria uma aspartil-protease incomum pregada no tecido das membranas celulares. Durante meu ano sabático no laboratório de Selkoe em Harvard, e em colaboração com Weiming Xia, identificamos dois ácidos aspárticos na presenilina que deveria estar dentro da membrana e demonstramos que ambos são críticos para a clivagem da gama-secretase que produz A-beta. Posteriormente, demonstramos que os inibidores de gama-secretase unem-se diretamente à presenilina, e que três outras proteínas embutidas na membrana têm de juntar-se a ela para permitir sua catalisação. Hoje a gama-secretase é reconhecida como membro fundador de uma nova classe de proteases que aparentemente empunham água dentro das membranas celulares para executar suas tarefas bioquímicas. Melhor ainda, seus inibidores são moléculas relativamente pequenas que podem atravessá-las, o que os habilita a penetrar a barreira hematoencefálica.

Entretanto, o potencial da gama-secretase como alvo terapêutico é moderado pelo fato de que essa enzima desempenha papel crucial na maturação de células precursoras indiferenciadas em várias partes do corpo, tais como as células-tronco na medula óssea, que evoluem para células vermelhas do sangue ou linfócitos. Especificamente, a gama-secretase corta uma proteína da superfície celular chamada Notch, que, liberada da membrana para dentro da célula, envia um sinal ao núcleo que controla o destino da célula.

Doses altas de inibidores de gama-secretase provocam efeitos tóxicos severos em camundongos em virtude da interrupção do sinal da Notch, o que gerou receio quanto a esse potencial tratamento. Contudo, uma droga candidata desenvolvida pelo fabricante farmacêutico Eli Lilly passou pelos testes de segurança em voluntários. O composto está agora prestes a entrar no próximo nível de testes em pacientes com Alzheimer precoce. Além disso, pesquisadores identificaram moléculas que ajustam a gama-secretase de modo que a produção de A-beta seja bloqueada sem afetar o corte da Notch. Tais moléculas não interagem com os ácidos aspárticos; eles se atam a outro ponto da enzima e alteram sua forma.

Alguns inibidores conseguem até reduzir a criação da versão de A-beta mais propensa a se agregar em favor de um peptídeo mais curto, que não se cristaliza tão facilmente. Uma dessas drogas, Flurizan, identificada por uma equipe de pesquisadores liderados por Edward Koo, da Universidade da Califórnia de San Diego, e Todd Golde, da Clínia Mayo, mostrou-se consideravelmente promissora em pacientes nos estágios iniciais de Alzheimer e já está entrando em testes clínicos mais avançados, que incluirão mais de mil pessoas nos Estados Unidos.

Limpeza das Teias
Outra estratégia para combater a doença é livrar o cérebro dos aglomerados tóxicos de A-beta depois que o peptídeo é produzido. Uma abordagem é a imunização ativa, que pressupõe recrutar o próprio sistema imunológico do paciente para atacar a proteína. Em 1999, Dale B. Schenk e seus colegas da Elan Corporation fizeram uma descoberta pioneira: a injeção de A-beta em camundongos geneticamente projetados para desenvolver placas amilóides estimulou uma resposta imune que impediu a formação de placas no cérebro dos animais jovens e limpou as já existentes nos mais velhos. Os roedores produziram anticorpos que reconheceram a A-beta e aparentemente estimularam as células imunes do cérebro - micróglias - a atacar conglomerados do peptídeo . Em camundongos, houve melhoras no aprendizado e na memória, o que levou ao início de testes em humanos.

Infelizmente, embora a injeção de A-beta tenha passado pelos testes de segurança iniciais, diversos pacientes desenvolveram encefalite - inflamação do cérebro - o que acarretou a suspensão prematura do estudo em 2002. A pesquisa de acompanhamento indicou que o tratamento pode ter causado a inflamação ao estimular as células T do sistema imunológico a executar ataques excessivamente agressivos aos depósitos de A-beta. No entanto, a investigação confirmou que muitos pacientes produziram anticorpos contra a A-beta, e aqueles que o fizeram mostraram sinais sutis de melhora de memória e concentração.
As preocupações de segurança com a imunização ativa levaram alguns pesquisadores a tentar a imunização passiva, que tem como objetivo eliminar o peptídeo por meio da injeção de anticorpos nos pacientes. Produzidos em células de cobaias e programados geneticamente para impedir a rejeição em humanos, esses anticorpos dificilmente provocariam encefalite, já que não disparariam uma resposta nociva das células T no cérebro. Um tratamento por imunização passiva desenvolvido pela Elan Corporation já avançou para os testes clínicos em humanos.

Como a imunização ativa ou passiva remove a A-beta do cérebro é de certa forma um mistério, porque não está claro quão efetivamente esses anticorpos conseguem atravessar a barreira hematoencefálica. Algumas evidências sugerem que a entrada no cérebro pode nem ser necessária: talvez a absorção da A-beta no resto do corpo provoque um êxodo do peptídeo do cérebro, porque as moléculas tendem a mover-se das altas concentrações para as mais baixas. Embora a imunização passiva pareça agora ser a mais promissora, a ativa ainda não foi descartada. Estudos preliminares conduzidos por Cynthia Lemere em Harvard mostram que a imunização com partes selecionadas da A-beta, em vez de usar o peptídeo inteiro, pode estimular a produção de anticorpos pelas células B do sistema imunológico, sem ativar as células T, responsáveis pela encefalite.

Outros pesquisadores testam estratégias não-imunológicas para impedir a aglutinação de A-beta. Alguns compostos interagem diretamente com a proteína para mantê-la dissolvida no líquido fora dos neurônios cerebrais, prevenindo a formação de blocos nocivos. A Neurochem, em Quebec, está desenvolvendo a Alzhemed, uma pequena molécula que aparentemente imita a heparina, um anticoagulante natural. No sangue, a heparina impede que as plaquetas formem coágulos, mas quando ela se junta à A-beta, torna o peptídeo mais apto à formação de depósito. Como a Alzhemed liga-se a esses mesmos pontos da A-beta, ela bloqueia a atividade da heparina e, assim, reduz a aglutinação. O composto mostrou pouca ou nenhuma toxicidade mesmo em altas dosagens, e o tratamento levou a certa melhora cognitiva em pacientes com Alzheimer moderado. Os testes clínicos de fase 3 para essa droga já estão bem adiantados.

De Olho na Tau
A amilóide, contudo, é apenas metade da equação do Alzheimer. A outra metade, os filamentos de tau que causam emaranhados neurais, é considerada um alvo promissor na prevenção da degeneração dos neurônios cerebrais. Pesquisadores estão concentrados em projetar inibidores que possam bloquear as quinases que fixam uma quantidade excessiva de fosfatos na tau, o que é um passo essencial para a formação de filamentos. Tais esforços ainda não resultaram em drogas candidatas a testes clínicos, mas a esperança é que esses agentes trabalhem futuramente com aqueles cujo alvo é a A-beta.

Pesquisadores examinam também se as estatinas - drogas para baixar o colesterol amplamente usadas para reduzir o risco de doenças cardíacas - poderiam atuar contra o Alzheimer. Estudos epidemiológicos sugerem que pessoas que tomam estatinas têm menos risco de desenvolver a doença. O motivo desta correlação não é inteiramente claro; ao baixar os níveis do colesterol, é possível que essas drogas reduzam a produção de APP, ou talvez elas afetem diretamente a criação de A-beta por meio da inibição da atividade das secretases responsáveis. Testes clínicos tentam estabelecer se estatinas podem de fato prevenir o Alzheimer.

Outro empolgante avanço recente implica terapia celular. Mark Tuszynski e seus colegas da Universidade da Califórnia det San Diego realizaram biópsias da pele de pacientes com Alzheimer brando e inseriram nela o gene codificador do fator de crescimento neural (NGF, na sigla em inglês). As células geneticamente modificadas foram então introduzidas cirurgicamente no cérebro desses pacientes. A idéia era que elas produzissem e secretassem NGF, o que preveniria a perda de neurônios produtores de acetilcolina e melhoraria a memória. A terapia baseada em células foi uma estratégia inteligente para distribuir o NGF, proteína grande que, de outra maneira, não conseguiria entrar no cérebro. Embora o estudo tenha incluído poucos indivíduos e carecido de controles importantes, pesquisas de acompanhamento mostraram redução do declínio cognitivo nos pacientes. Os resultados foram bons o bastante para justificar testes clínicos adicionais.

Embora algumas dessas potenciais terapias não cumpram suas promessas, os cientistas esperam encontrar ao menos um agente que possa efetivamente desacelerar ou interromper a perda gradual de neurônios no cérebro - progresso que salvaria milhões de pessoas do declínio inexorável da doença de Alzheimer e abriria caminho para medicamentos regeneradores das funções mentais perdidas.

Mirar na A-beta pode impedir o início do Alzheimer ou retardá-lo precocemente, mas se essa estratégia irá curar aqueles em estágios mais avançados da doença ainda não se sabe. Mesmo assim, os pesquisadores têm bons motivos para o otimismo cauteloso. A recente enxurrada de descobertas nos convenceu que a busca por maneiras de prevenir e tratar o Alzheimer não será em vão.




Resumo/Esperança para os idosos

Cientistas têm se concentrado na hipótese de que um peptídeo chamado beta-amilóide (A-beta) seja responsável por disparar o rompimento e a morte das células cerebrais em pacientes com a doença de Alzheimer.

Pesquisadores desenvolvem atualmente drogas que possam inibir a produção de A-beta e terapias que impeçam a proteína de danificar os neurônios.

Diversas drogas candidatas já estão em testes clínicos para determinar se podem desacelerar ou interromper o severo declínio mental causado pelo Alzheimer.

O Autor

MICHAEL S. WOLFE é professor adjunto de neurologia do Hospital Brigham and Women's e da Escola Médica de Harvard, onde investiga as bases moleculares da doença de Alzheimer e desenvolve estratégias terapêuticas. Doutorou-se em química médica na Universidade do Kansas. Em janeiro deste ano, fundou o Laboratório de Drogas Experimentais para o Alzheimer em Harvard, dedicado ao desenvolvimento de moléculas potenciais para medicamentos contra a doença.

Para conhecer mais

Decoding darkness. Rudolph E. Tanzi e Ann B. Parson. Perseus Books Group, 2000.

Hard to forget: an Alzheimer's story. Charles Pierce. Random House, 2000.

Therapeutic strategies for Alzheimer's disease. Michael S. Wolfe, em Nature Reviews Drug Discovery, vol. 1, págs. 859-866, novembro de 2002.

Mais informações estão disponíveis em www.alz.org e www.alzforum.org

DOR LOMBAR

ENFOQUE CLÍNICO

Dor lombar

Aproximadamente 80% da população mundial apresenta dor nas costas em algum momento de sua vida.

ENTENDENDO MINHA DOENÇA

Em que consiste o tratamento da dor lombar?

Freqüentemente as pessoas com dor lombar mencionam que somente sentem alívio em repouso; apesar disso, esta não é a única solução para se sentir melhor:um tratamento adequado pode ajudar a continuar com as atividades cotidianas.

Entre os exercícios mais recomendados para diminuir a intensidade da dor estão os de alongamento e flexão; no entanto, lembre-se de que, antes de realizá-los, o médico deve ser consultado, já que ele é o único indicado para orientá-lo sobre quais tipos de exercícios pode realizar.

Entre os medicamentos que o médico pode receitar-lhe, encontram-se os antiinflamatórios e relaxantes musculares, que ajudarão a reduzir a inflamação e a dor, permitindo-lhe uma maior e melhor mobilidade.

Lembre-se que é importante consultar seu médico e não se automedicar, já que pode se tratar de uma condição que requer outro tipo de tratamento, que pode ser até cirúrgico.

Geralmente, este tipo de dor costuma acontecer entre duas a seis semanas. Por meio de um tratamento adequado, o risco de recorrências é minimizado, permitindo que você continue com uma boa qualidade de vida para a realização de todas as suas atividades.


PERGUNTAS FREQÜENTES

Como a dor lombar pode ser prevenida?

A prevenção é a melhor opção para não apresentar esse tipo de dor. Com técnicas simples a serem aplicadas ao longo do dia, você pode minimizar o risco de dor:

mantenha sempre uma postura adequada (tente não curvar suas costas, mantendo-a sempre bem reta).
não carregue ou movimente cargas muito pesadas sozinho; apóie-se em outras pessoas ou use maquinário especial para ajudá-lo.
não flexione a coluna com as pernas retas; dobre os joelhos, sustentando o peso junto ao corpo.
não levante objetos por cima dos ombros.
quando ficar de pé durante muito tempo, utilize um suporte para manter um pé mais elevado que o outro, alternando-os.
não utilize sapatos de salto alto.
mantenha um peso adequado.

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